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PHARMACEUTICAL APPROACHES: CHRONIC SCI

Translated by Li Quan, Changhai Hospital, Shanghai, China

Sponsor: Institute of Spinal Cord Injury, Iceland

 

1) 4-Aminopyridine

2) HP-184

3) Theophylline

4) Lithium

慢性 SCI 的药物治疗

1) 4-氨基吡啶 (4AP或氨吡啶-SR)

4AP 是一种可能会使某些 SCI 患者恢复部分功能的小分子药物。它的工作原理是改善那些通过损伤部位的脱髓鞘的但尚且完整的神经元的传导功能, 这种情况不仅存在于不完全损伤的患者中, 也可能存在于部分被临床分类为完全性损伤的患者中。大约有 1/3 SCI 患者可能会从 4AP 中得到好处。

脱髓鞘的神经元由于失去了外面的绝缘层, 无法再传导信号。没有了绝缘层, 轴突内外之间的通道便暴露出来。这种暴露使钾离子溢出到轴突外, 从而使神经传导发生短路。通过阻断这些通道, 4AP 能够使信号通过脱髓鞘的节段。

因为其作用机理涉及脱髓鞘的神经元, 4AP 首先被试用于多发性硬化 (MS) 的患者中。SCI MS 都是以失去神经周围的绝缘髓鞘为特征的疾病; SCI 患者多是因为创伤, MS患者多由于自身免疫介导的侵犯。

由于 4AP 并不刺激再生并且也不改善任何创伤后的生理学和生物学情况, 因此它仅仅是对尚存在的功能的暂时的增强, 而不是治疗。

一旦身体将4 AP 排出体外, 改善便消失了。4AP (氨吡啶 - SR) 的血药浓度在用药后 2-3小时达到高峰, 半衰期大约为 6-7 小时。为了维持有效的血药浓度水平, 4AP 必须每天使用好几次。换言之, 任何改善的功能都会在停止用药后消失。

调查显示大约有 15% SCI 患者使用了 4AP, 4AP可以拿医生开具的处方到药房买到。推荐的日常剂量为 40 毫克/天,每次使用 10 毫克。根据 Acorda Therapeutics 的长期释放公式 (氨吡啶 -SR) 计算, 40mg 的剂量可以每天给药 2 次。

4AP 最初被当作驱鸟剂使用, 本身并不是全无害处的, 可能有明显的副作用。很难确定一种既可以使有效作用最大化、又可以使副作用降至最低的剂量。在某些情况下, 最有效的剂量与引起副作用的剂量非常接近。因为 4AP 刺激神经系统, 其副作用包括失眠、神经质、麻刺感、血压及心率上升,还有癫痫发作。

关于 4AP 的风险, 科学家和患者之间有不同的认识。例如, 许多专业的文章倾向于按照最小的限度估计风险, 而在 SCI 相关的网页上, 许多无对照的讨论却暗示弊大于利。

Acorda Therapeutics 公司曾经是发展 4AP 作为改善 SCI 功能的药物的最重要的推动者。但是, 经过十年的实施之后, 公司正将其努力的方向调整为 4AP MS 方面的作用。例如, 2004, 这家公司完成了2项关于氨吡啶 - SR 长时间的代谢公式研究的 3 期临床试验。可能是过多的混杂因素减弱了研究的可靠性, 试验的结果显示在终末点测量、痉挛状态的恢复和对象整体印象评分方面并没有足够的统计学差异。Acorda 的问题在于, 在治疗慢性 SCI , 很难确定合适的试验终末点。

下面按照时间顺序汇总了一些重要的人体试验:

1) Hansebout (安达略省, Hamilton) 利用随机交叉设计向 8 名慢性 SCI 患者注入 4AP, 试验中每名患者接受 4AP 或者安慰剂, 然后再调换治疗。6 名不完全性 SCI 的受试者中有 5 名获得了改善; 而在 2 名完全损伤的患者中则没有观察到。这些改善包括运动控制能力和感觉的增强, 以及疼痛和痉挛的缓解。

2) Hayes 和同事 (安达略省, 伦敦市) 研究了静脉注射 4AP 6 SCI 患者的电生理传导的影响。2 名患者的感觉传导 (体感诱发电位) 得到了改善, 另外 4 名患者则体现为运动传导 (运动诱发电位) 的改善。临床改善表现为痉挛 (2名被试者) 和疼痛 (1) 的缓解, 感觉增加 (1), 下肢运动 (3) 和排便 (1)

3) Segal (加州, Long Beach) 提出单次 10mg 剂量的 4AP 便可以改善四肢全瘫患者的肺功能。在注射 6 小时后的 12 小时内, 最大肺活量和最大呼吸出入压的改善尤其明显。

4) Potter (安达略省, 伦敦市) 描述了 3 名不完全性四肢瘫痪的患者连续 4 个月每日口服 2 3 10mg 剂量的 4AP 后的改善。除了痉挛的显著而持久的缓解外, 其他的改善还包括疼痛缓解 (1 名患者), 肌肉力量的恢复 (3), 感觉的改善 (2), 主动的排便功能 (1), 勃起功能 (2), 手部功能的改善 (1) 以及移动能力和步态的增强 (2)。一名患者在受伤后的 16 年内第一次在支撑下站了起来。

5) Potter 等报告了一项关于氨吡啶-SR 持续释放公式的安全性和有效性的随机双盲交叉实验的结果。26 名不完全 SCI 的患者接受了 2 周的 4AP 或安慰剂, 然后经过 1 周的清除期之后,调换治疗措施。衡量疗效的指标包括患者满意度、生活质量、感觉和运动功能、痉挛程度。二者在疼痛缓解、大小便、性功能和功能性自立方面没有统计学差异。

6) Segal 等研究了 4AP 9 名仍然具有一定的行走能力的男性患者 (6名四肢瘫痪和 3 名截瘫) 的活动能力的影响。测量参数包括速度 (/分钟)、步调 (步数/分钟)、步长 ()、步态周期 () 和双肢支撑 (在步态周期中所占的百分比)。在给予 4AP , 在多项参数上记录到了具有统计学意义的改变。

7) 在一项随机、剂量盲的研究中, Segal 等将 16 名连续 3 个月接受 30mg/ 4AP (高剂量) SCI 患者和 5 名接受 6mg/4AP (低剂量) 患者的感觉和运动功能进行了比较。高剂量患者在缓解痉挛、感觉运动评分和肺功能方面更有效果更好。

8) 在一项随机双盲交叉研究中, Van der Bruggen (荷兰, 阿姆斯特丹) 认为在 20 名不完全性 SCI 患者中, 4AP 在功能状态、行走速度和振动觉方面没有具有统计学意义的作用。

9) Segal 等比较了单次 10mg 剂量的 4AP 13 SCI 患者与 13 名健全的对照者心率变化――即作为测量植物神经系统的一项指标――的作用。

10) Grijalva 和同事 (墨西哥, 墨西哥城) 随机挑选了 27 名患者接受了 12 周的增加剂量的 4AP 或安慰剂, 之后再将二组的治疗方式互相调换。与安慰剂组相比, 4AP 组患者的运动、感觉功能和自理能力均有改善。研究者还注意到 4AP 治疗组的患者在12周期满更换到安慰剂组之后, 在感觉和自理能力方面仍然持续存在着 4AP 作用。

11) Hayes 和同事研究了 16 名不完全 SCI 患者 (ASIA分级 B-D) 连续 1 周每日 2次接受剂量为 25-60mg 的氨吡啶 - SR 之后的药物代谢动力学。血浆浓度峰值出现在给药后2.2-3.0 小时的时候, 药物的半衰期为 5.7-6.9 小时。研究者认为: 1)只有轻到中度的不良反应, 并且与药物剂量无关 2)持续释放药物的吸收和清除均较慢。

12) Acorda Therapeutics 公司赞助了一项2期临床实验以比较高、低剂量 4AP 和安慰剂治疗效果的差别。每组包括大约 30 名受试者。受试者均有持续性的不完全损伤表现至少 18 个月 (即慢性损伤), 年龄 18 70 岁之间, 损伤范围从颈部 C4 到胸部 T10 水平之间。受试者中 80% 为男性, 92% 为白种人。

高和低剂量治疗组的受试者分别接受 40mg 25mg 的药物, 每日 2, 持续 4 周。43% 的高剂量组受试者由于各种不良反应而中途退出。低剂量组受试者的耐受程度要好一些, 中途退出的比率为 13%; 相比之下, 安慰剂组的退出率为 10%。

治疗结果通过一系列的测量来评定, 包括患者每日问卷、生活质量评估、勃起功能、大小便情况、痉挛和医师的总体评价。虽然研究中治疗效果的许多变量不能进行统计分析而无法得到确切的结论, 但在生活质量、痉挛和勃起功能方面确有改善。

2) HP-184

与上面讨论过的 4AP 类似, HP-184 能够增强脱髓鞘的完整神经元的传导。作为传导增强剂, 它无法使功能神经元再生, 仅仅是一种能够对已经存在的神经元产生作用的刺激剂, 一旦药物被代谢并从体内清除后便会失去作用。

传导依赖于多种离子 (溶液中带电的小分子) 在神经元内外之间的流动, 当神经元丧失外面绝缘的髓鞘层时, 这一过程便被阻断。HP-184 通过使受伤后开放的抑制传导的离子通道关闭来发挥作用。

Sanofi-Aventis Pharmaceuticals 公司已经赞助了几项评估 HP-184 安全性和有效性的 2 (即中级的) 临床试验。根据一份 NIH 的临床试验名单 (www.clincialtrials.gov), 最近的一项双盲多中心研究开始于 2004, 涵盖了 240 名伤后 18 个月以上 (即慢性损伤) ASIA C-D 不完全损伤的受试者。损伤节段位于颈髓 C4 到胸髓 T10 之间。

虽然至今报道的结果还不多, 但是数名受试者已经私下讨论过他们的经验。例如, 治疗 6 个月以后, 一名患者声称她已经重获了全身的感觉和相当程度的肌肉力量。另一名女性患者写道: 我可以稳定地站立。实际上我已经开始做台阶练习了。每件事情都变得轻松起来不良反应包括头疼、恶心和疲劳。作为一种传导增强剂, 所有的改善都在停药后消失。

3) 氨茶碱刺激呼吸

证据显示氨茶碱可以刺激那些由于颈髓损伤导致呼吸抑制的患者呼吸功能。氨茶碱可以松弛支气管的平滑肌, 已经被用于治疗哮喘和支气管炎有数十年了。所以, 已经有相当多的临床数据和病史支持了其使用的安全性, 这意味着我们在考虑氨茶碱治疗 SCI 时不必从费力的临床试验和调整过程开始。

Dr. Harry Goshgarian (密西根州, Detroit) 是开发氨茶碱来增强 SCI 患者呼吸功能的主要推动者。他的团队已经实施了很多相关的动物研究, 进一步描绘了氨茶碱发挥其作用的途径, 并开始了人体研究。

氨茶碱存在于咖啡和茶中, 与咖啡因有很密切的联系。当咖啡因被代谢并失去一个特殊的甲基团后, 便成为了氨茶碱。

氨茶碱也拥有与腺嘌呤相类似的结构, 腺嘌呤是遗传 DNA 中两对嘌呤碱基对中的一个, 并且存在于机体中普遍存在的能量货币 ATP (三磷酸腺苷) 和介导重要的细胞和神经过程的介质 cAMP (环磷酸腺苷) 中。

氨茶碱可以阻断抑制呼吸的腺甙受体 (即一种拮抗剂)。就像一把可以插入但是打不开缩的钥匙, 氨茶碱与腺嘌呤的结构类似, 因此能够与受体结合, 但是结构又有所不同, 从而不会将受体激活。氨茶碱可以阻断一种降解 cAMP 的酶, 导致细胞类 cAMP 含量增加。动物试验显示 cAMP 水平上升可以帮助生长的神经元克服中枢神经系统抑制剂的作用, 并增强其传导能力。

氨茶碱能够激活交叉膈通路 (crossed phrenic pathway), 这种储备通路在正常情况下出于休眠状态, 在颈髓 SCI 后能够帮助恢复一些呼吸功能。由于这一通路在脊髓中的位置与主要呼吸通路不同, 主要呼吸通路的损伤后储备通道可能仍然完好。一般来说, 储备通道不会被激活; 即虽然在大脑和横膈之间有完整的神经连接, 却没有神经冲动经过其传导。

膈神经冲动源发于脑神经细胞。这些神经与颈髓 C3-5 两侧的神经 (膈神经核神经元) 相连, 再将神经冲动传递到膈肌。

一些从大脑发出的神经在与膈神经相连之前分离出分支并穿至脊髓的另一边。因此, 即使损伤切断了主要的神经通路, 这些交叉的神经也会保留下来, 在大脑到瘫痪的膈肌之间维持着一种直接却不活动的联系。氨茶碱可以充分刺激这些休眠的交叉膈通路, 进而使促进功能的神经冲动到达膈肌。

在动物试验中, Goshgarian, 和同事显示氨茶碱产生的效果可以持续到停药后 30 天。由此, Goshgarian 认为呼吸系统在停药后仍然持续存在改善的原因不仅仅有阻断腺甙受体, 还有氨茶碱产生的神经可塑性 (即适应能力)

Goshgarian 的团队研究了氨茶碱对许多颈髓损伤个体的作用:

1) 一名 20 岁的不对称 C5-7 损伤患者在急性损伤后经静脉接受了氨茶碱, 之后几周又在家中继续口服氨茶碱。Goshgarian 报告: 在急性期和慢性期的研究中, 这名患者的呼吸肌功能的改善程度达到 172%。在慢性期的研究中, 这名患者的总吸气肌力增加了 25%。

而且, 在另一项直接测量从大脑向脊髓的呼吸冲动程度 (下行呼吸动力) 的测试中, 这名患者在急性期和慢性期的研究中给要后平静呼吸和最大呼吸的改善程度达到了20-171%

2) 在一项最近的病例中, 一名因枪伤导致颈髓损伤 30 年的男性患者在接受氨茶碱治疗后, 已经可以不需要呼吸机的帮助了。这名患者受伤的部位在脊髓 C5 水平的右侧和 C6 水平的左侧。他由于肺炎和败血症导致呼吸衰竭而入院。虽然感染被治愈, 但仍然需要呼吸机维持呼吸, 直到一个月前接受了氨茶碱的治疗。在经过静脉给予一天疗程的氨茶碱后, 多项呼吸参数出现改善, 并且在同一天脱离呼吸机的维持。

3) 在一项最近的双盲对照交叉的临床试验中, Goshgarian, 和同事用氨茶碱治疗了 10 名颈髓 SCI 患者。虽然总体的结果显示氨茶碱治疗组与安慰剂对照组之间没有显著差异, 40%的受试者在呼吸参数方面出现了明显的改善。于损伤节段相比,损伤程度对氨茶碱治疗效果的影响要更大。

4)

Dr. Yat-wa Wong (中国, 香港)Dr. Wise Young (美国, 新泽西州) 及中国的同事们建立了一个中国 SCI 临床中心网以便于对有希望的疗法实施临床试验。临床中心网最初的工作将关注于使用锂和脐带血来源干细胞。现在正考虑将这两种方法联合应用, 因为前期的证据显示锂可以刺激这些细胞增殖并产生有益的神经生长因子。

作为治疗双相性精神障碍或躁狂忧郁的低分子量元素的药物, 锂通过多种潜在的生理机制可以发挥许多神经系统方面的作用。由于锂的有效治疗剂量与中毒剂量相差不大, 初步的1期研究着重在于评估锂在 20 名受伤 1 年以上 (即慢性损伤) 的完全或不完全性损伤 (ASIA A-C 级损伤) 的受试者中的安全性和药物代谢动力学 (例如其吸收、分布和代谢等) 受试者将口服与治疗躁狂忧郁同样的剂量。

锂被注意到的原因有一部分来自于老鼠损伤模型中的实验研究, 实验中联合使用了锂和一种能够消化损伤部位影响神经再生的瘢痕中的一种关键性分子组分的酶 (软骨素酶)。研究结果显示经过治疗的老鼠表现出了更多的神经元再生和前肢运动功能。

 

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