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1) Methylprednisolone
2) Sygenฎ or GM-1 Ganglioside
3) Thyrotropin-Releasing Hormone
4) #Gacyclidin
5) Neotrofin
6) #Minocyclin
7) Cethrin
8) Tacrolimus
9) Lipitor (Atorvastatin)
急性 SCI 的药物治疗
1)甲基强的松龙
甲基强的松龙
(MP)
是一种人工合成的甾类糖皮质激素,
通常在损伤后立即被使用,
并且很多人认为这种做法是创伤后的一种治疗规范,
但现在很多科学家开始对这种观点提出了挑战。这种用法基于动物试验和重要的人体临床试验。MP
可以通过抑制介导脊髓继发损伤的脂质过氧化反应来减少伤后神经伤害。
目前已经有许多关于
MP 的临床试验,
其中宝库
2
项关键的多中心随机双盲对照的临床试验:
全国性急性脊髓损伤研究
2
(NASCIS 2)
和NASCIS 3。早期研究MP的
NASCIS 1
试验没有得到显著性结果。
在NASCI 2中,
162名急性损伤患者服用剂量为
30mg/千克体重的
MP丸剂,
之后再连续23小时滴注
5.4mg/kg.h-1
的 MP。这些患者与
171
名接受安慰剂治疗的患者对照。入院时评估运动和感觉功能,
6周和
6 月之后再次评估。研究者认为在
8 小时以内接受
MP
治疗的患者在神经恢复方面更加显著。副作用包括消化道出血、伤口感染和延迟愈合。试验中也评估了另一种药――纳洛酮,
结果其并不能改善神经功能。
在结果公布之前,
美国国立卫生研究院通过公告和传真向急诊医师和新闻媒介发布了消息。虽然这么做是为了尽可能帮助急性损伤患者,
其后果却是在专家客观评价这一结果之前营造了一种治疗的标准。
NASCIS 3
比较了给予 MP24
小时、48 小时,
以及非糖皮质激素类的替拉扎特
(tirilazad)
三者之间的差别。替拉扎特被认为拥有
MP 的效果,
却不伴有
MP 的甾类相关副作用。根据之前
NASCIS 2 的研究结果,
所有的
499 名急性损伤受试者在伤后
8 小时内接受了
30mg/kg 的
MP。之后患者被随机分为:
1)
连续
24 小时静滴
5.4mg/kg 的MP,
2)
同样剂量使用
48 小时，以及
3)
在
48 小时内每
6 小时给予1次
2.5mg/kg 的替拉扎特。
6
周和 6
个月后进行随访。研究者认为如果在伤后 3
小时内使用MP,给药需要持续
24 小时;
如果在伤后
3-8
小时内给药,
则需要持续
48小时。用替拉扎特治疗
48 小时的患者的疗效与
24 小时
MP 治疗组相当。48
小时 MP
治疗组患者中 MP
相关的副作用更加多见。
越来越多的批评认为将 MP
提升到作为急性损伤治疗标准的试验研究中所使用的统计方法存在问题。简单地来说,
NASCIS 2 试验显示高剂量
MP 仅带来少许具有统计学意义的好处,
只有在利用一种有争议的方式对研究数据进行显微分析 (micro-analyze)
后才会在一个患者亚组中得出中等有效的结论。
这种争论并非没有意义的。例如,
在
2001
年度加拿大脊柱协会年会中对参加者进行的一项调查显示:
75%
的回答者使用
MP
的原因要么是随大流，要么是担心不使用所可能带来的后果。
加拿大脊柱协会和加拿大神经外科协会委任了一名专家来回顾所有的
MP 数据,
得出的结论是虽然有微弱的临床证据显示其可以作为一种治疗方案,
但没有足够的证据支持将
MP
作为一种治疗标准或指南。这两个协会接受了这些建议。
一些已出版的反对将MP作为治疗标准的文献归纳如下:
1)
Dr. Shanker Nesathurai (美国,
麻萨诸塞州)
声称 NASCIS 2
和 3
均不能令人信服地证明 MP
的好处。统计学分析、随机化和临床益处有待商榷
而且,
这种措施的所带来的好处还不能超越其可能带来的风险。
2)
Dr. Deborah Short
和同事 (英国)
广泛地回顾了评估支持使用
MP
的证据的科学文献。他们得出结论:
通过这一系统综述所产生的证据并不支持对继续脊髓损伤患者使用高剂量的甲基强的松龙来改善神经恢复。本证据尚无法排除其在早期死亡率和发病率方面的有害作用。
3）Dr.
W.P. Coleman等
(美国,
马里兰)
强烈地批评了
NASCIS 2 和
3
在方法上的缺点和缺乏可供旁人仔细回顾的数据。例如,
他们声称:
刊行报告中的数据、表格和图示不够充分,
并且前后定义不一致,
这使得即使是专业的统计学家也无法重复这些分析、无法猜测假设变化的影响、无法提供图片所缺失的部分。而且，迄今 NASCIS II
已经结束 9
年了,
我们却仍未见到原始数据的公布
这些不足之处使得医师在使用这种许多人都抱有热情的药物时缺乏信心,
这使得医师们在进行治疗选择、面对法律程序以及进行进一步研究的时候陷入了一种进退维谷的尴尬境地。
4)
Dr. R.J. Hurlbert (加拿大,
Alberta)
认为:
使用甲基强的松龙治疗急性
SCI 还不能作为治疗的标准,
甚至都不能作为推荐的治疗措施。药物效果和影响的证据薄弱,
可能仅仅代表随机的事件。在严格意义上来说,
对于临床
SCI 使用来说,
24
小时给予甲基强的松龙应当仍然处于试验阶段。不推荐进行
48
小时的治疗。
5)
在一篇可能是最严重的抨击文章中,
Dr. Tie Qian 和同事
(美国,
新泽西)
提出高剂量
MP
治疗可能会通过急性皮质类固醇肌病 (ACM)
的方式损害肌肉,
以往认为的功能改善可能仅仅是极度高剂量 MP
引起的肌肉损害的恢复。研究者特别提到,
根据 NASCIS 3
的临床规范,
一名
75kg 的急性损伤患者需要接受
22g 的
MP,
这超过了所有其它临床情况下
2
天内所使用的类固醇剂量。
6)
在最近的一份报告里,
Qian 和同事
(美国,
佛罗里达)
评估了高剂量
MP 引起
ACM 相关肌肉损害的可能性。5
名接受高剂量 MP
治疗方案的急性损伤的患者与 3
名不符合 MP
治疗要求的对照患者 (即2名枪伤患者和
1 名受伤
8 小时以后才到达医院的患者)
进行了对比。通过肌肉活检和肌电图
(EMG)
来诊断
ACM。肌肉活检显示
5 名
MP 治疗的患者中的
4 名出现了与
ACM 相符合的肌肉损害。EMG
支持这些发现。在对照组,
肌肉活检皆正常,
EMG
也未显示有肌病发生。研究者认为
NASCIS
中的神经功能改善可能不是 MP
对损伤脊髓的保护作用,
而仅仅是记录到的
ACM
自然恢复进程。
2) Sygenฎ或GM-1神经节苷脂
与前面讨论的甲基强的松龙
(MP)
类似,
Sygen 或
GM-1 神经节苷脂在促进急性
SCI
后神经恢复方面的有效程度有待统计学判定。Sygen 是自然界中存在的
GM-1
神经节苷脂的商品名,
这是中枢神经细胞膜中富含的一种结构复杂的糖脂。
动物研究显示 GM-1 可以发挥神经保护作用,
并促进损伤后的恢复。在急性损伤期,
损伤往往导致的兴奋性神经递质过度释放,
这将过度刺激其受体,
产生不良的影响,
而
GM-1
可以减少这种影响,
从而组织细胞的进一步死亡和受损。
与 MP一样,
也有两项重要的临床试验关注于
GM-1 在治疗急性
SCI 方面的使用。在第一项试验中,
Dr. Fred Geisler 等
(美国,
马里兰)
随机选择患者接受静脉注射
100mg 剂量的
GM-1 或安慰剂,
首次注射在损伤后
72 小时内
(平均 48 小时),
持续
18 到
32 天。34
名受试者中有 23 名颈髓损伤患者和
11 名胸髓损伤患者;
32 名为男性。因为所有患者都在同一处临床中心接受治疗,
在治疗程序上的差异要比多中心研究小得多。
所有患者都在入院时便接受了 250mg
的 MP,
之后在
72 小时内每
6 小时接受
125mg。这里
MP 剂量要显著小于
NASCIS-2 研究中所使用的剂量,
后者的结果在本
GM-1
试验期间尚未公布。
在开始的 4
周内,
每周随访
2 次;
之后在第2、3、6、12
月时再次随访。随访使用 Frankel
分级 (A
级[完全丧失],
B,C,D 和
E [正常运动功能])
和
ASIA 运动评分
(0=完全性四肢瘫痪;
100=正常运动功能)。
1年后,
GM-1
治疗患者与对照组在功能改善方面存在统计学差异。例如,
在安慰剂组,
13 名患者的分级未变化,
4 名改善了1
个级别, 1
名改善了 2个级别。与此不同,
在
GM-1 治疗组,
8 名无变化,
1 名改善
1个级别,
6 名改善
2 个级别,
1 名改善了
3 个级别。此外,
GM-1 治疗的患者在
ASIA
运动评分方面也有统计学意义的显著改善。
在第二项为期 6
年的 GM-1
试验中, Giesler
和同事从 48
个北美 SCI
治疗中心中随机选择了 760
名患者,
将其分为低剂量
GM-1 组(331
名患者)、高剂量
GM-1 组
(99 名患者)
和安慰剂组
(330 名患者)。这些治疗组又被进一步分成
6 个亚组,
其依据为:
1)
损伤程度
(A、B
和联合 C+D
级)
和
2)
脊髓或者胸髓损伤。
所有的患者在开始时都接受了
NSCIS-2 剂量的
MP
(即高剂量,
与前面
GM-1 试验中使用的低剂量不同)。直到
MP 治疗结束后才开始
GM-1 的治疗,
平均时间为损伤后
55 小时。低剂量
GM-1 给药包括开始
300mg 的剂量,
之后
100mg/天持续
56 天
(即
8
周);
高剂量组的剂量翻倍。高剂量治疗组的登记较早结束。
在第 1、2、4、6
和 12
月时进行随访。测量 GM-1
效果的预期主要测量指标为在 6
个月时根据多种 SCI
评分认为明显恢复的患者的比例。次要的测量指标还包括明显恢复所需要的时间和其它脊髓功能的测量。
试验的结果混杂并且与评估的时间有关。例如,
虽然
GM-1 治疗组在第
6 个月时显著恢复的患者比例
(即研究的主要测量指标)
与对照组相比没有统计学差异。但在
2 个月结束时却有显著差异。这表明
GM-1
能够使恢复加快。药物似乎能够增强 ASIA
运动评分、轻触觉、针刺评分、大便功能、骶后区感觉和自发性肛门收缩。最后,
GM-1还似乎对不完全损伤患者的效果更佳。
虽然在预期的主要测量点没有观察到统计学差异,
然而研究者相信
GM-1
在某些方面、在特定的给药方法下、并在某些患者群中
对SCI是有效的
3)
促甲状腺激素释放激素
促甲状腺激素释放激素
(TRH)
是由大脑的下丘脑产生的一种三氨基酸肽
(谷氨酸
- 组氨酸
- 脯氨酸)。虽然分子结构很简单,
但是它能够通过促使多种激素分泌来影响许多的生物功能,
这些激素包括甲状腺激素、催乳素、生长激素、抗利尿激素和胰岛素,
已经神经传导物质去甲肾上腺素和肾上腺素。
动物模型的试验研究显示
TRH
可能能够削弱一些介导继发损伤的生理和生化过程,
从而改善急性损伤后的远期运动恢复。
1995
年, Dr. Lawrence Pitt
和同事 (美国,
加利福尼亚)
报道了他在
1986-1988 年间用补充
TRH 的方法治疗
20
名急性损伤患者的结果。患者被分为四组: 1)
完全和不完全性损伤
2)
在双盲的形式下分为
TRH
治疗组和安慰剂治疗组。治疗组先静脉注射0.2mg/kg
剂量的 TRH,
之后再连续静脉滴注
6
小时,
每小时滴注的剂量与注射的剂量一样。
患者在不同的随访期接受检查,
检查的方法包括 1)运动和感觉评分,
其中
0 代表没有运动、5
代表正常运动, 1
代表没有感觉、3 代表正常感觉;
2)
1-10
Sunnybrook 评分,
其中
1 代表完全的感觉和运动丧失,
10
代表正常的感觉和运动功能。
在患者退出试验前 4
个月, TRH
治疗的不完全损伤组患者在前面提到的各种评分上表现出了功能改善。然而
TRH
治疗的完全性损伤组患者并没有观测到有改善。研究者强调由于样本量较小,
对于结果的解释必须非常小心。
可惜的是,
虽然有了这些前期试验的正面结果以及许多有希望的动物研究,
目前尚无进一步关于人类
SCI 的研究开展。当前
TRH
的研究主要关于创伤性脑损伤方面。
4)
加环利定
Dr. Alain Privat
和同事
(法国,
蒙特利尔)
研究了加环利定在急性
SCI
之后减少神经损伤方面的作用。受伤后,
细胞溶解释放兴奋性氨基酸,
例如谷氨酸,
并很快达到毒性浓度。通过与邻近细胞上受体之间的作用,
过量的谷氨酸便能够开启神经毒性的生化通路。动物实验显示拮抗剂,
例如加环利定，能够阻断这些受体从而抑制通路发挥神经保护的作用。
Privat
的研究样本量超过了
200 名,
这对于
SCI
来说是一个相当大的临床试验。大多数患者在受伤 3
小时内接受了治疗, 4
小时之后再接受一次治疗。虽然研究结果显示加环利定和安慰剂组之间没有统计学差异,
但数据显示接受药物剂量最高的受试者确有改善,
并且颈髓损伤的患者改善最为显著。
5)
Neotrofinฎ
NeoTherapeutics
公司
(加里佛尼亚,
Irvine)
赞助了一项临床研究来检验
Neotrofin
(又称
AIT-082 或来普立宁)
对数种神经疾病的疗效,
其中包括阿尔茨海默(Alzheimer)病、帕金森病和
SCI。Neotrofin
是一种可以口服的嘌呤类似物,
由于其分子体积很小,
所以可以穿过血脑屏障,
这对于任何治疗中枢系统疾病的药物来说都是非常重要的。
动物研究显示 Neotrofin
可以降低急性损伤的老鼠的神经损害并改善其行走能力。有证据显示 Neotrofin
可以刺激产生神经营养因子,
例如神经生长因子并且对谷氨酸介导的细胞死亡也有保护作用 (见前章节)。老鼠的研究显示药物也能够刺激中枢神经系统干细胞的增殖,
这与增加
SCI
相关的干细胞数量的计划之间联系甚密。
2001
年, NeoTherapeutics
开始在 4
个 SCI
中心招集大约 30-40
名伤后 1
至 3
周的完全性 SCI
患者 (即亚急性损伤期):
Thomas Jefferson
大学 (宾夕凡尼亚州),
Craig 康复中心
(科罗拉多州)
Rancho Los Amigo
(加利福尼亚州)
和
Gaylord 医院
(康涅狄格州)。患者连续
12 周每日
2 次口服
250mg 剂量的
Neotrofin。
但是,
几乎没有研究结果被报告出来。当
Neotrofin
在阿尔茨海默病的后期临床试验中没有得到具有统计学意义的疗效时,
几乎破产的
NeoTherapeutics
重组成为了关注于抗癌药物的 Spectrum
Pharmaceutical s公司。
6)
米诺环素
作为四环素类的一种广谱抗生素,
米诺环素常被用于治疗痤疮和酒糟鼻。与其他的四环素类药物相比,
米诺环素的体内排泄相对较慢,
因此其生理作用时间更长。
急性 SCI
动物模型的研究表明，米诺环素可以减少受伤后即刻的继发性神经损伤。例如,
Calgary 大学的研究者已经证实经过米诺环素治疗的急性损伤老鼠的后肢功能和力量的恢复,
均比未治疗组要好。另外,
米诺环素还可以缩小损伤范围,
并促进损伤部位神经元的存活。哈佛大学和韩国的研究者也在老鼠中发现了类似的神经保护作用。
米诺环素通过许多机制来间接产生神经保护作用,
这些机制包括削弱创伤后具有破坏性的免疫作用和减少细胞色素 C
的释放。虽然细胞色素 C
在细胞呼吸中起到关键的作用,
但当被释放的时候,
它会产生触发细胞死亡的代谢反应。
根据这些动物研究的结果,
Dr. John Hurlbert
所领导的加拿大研究人员已经着手一项随机双盲对照一期研究,
以评估
20 名患者在伤后
12
小时类接受米诺环素的效果。通过静脉向患者体内给予
250mg 米诺环素,
每日
2 次,
连续
7 天,
然后将其效果与输入生理盐水的患者相比较。利用多种评估对患者随访
1 年,
包括
ASIA
损伤评分。研究结果将被用来指导一项更大的多中心研究的设计。
7)
他克莫司和米诺环素
虽然缺乏相关的细节,
Riyadh Armed Forces
医院的研究者 Saudi Arabia
已经开始了一项临床试验以评价他克莫司和米诺环素在急性
SCI
后减少神经损伤的效果。米诺环素已经在前面的部分讨论过了。他克莫司
(又称 FK506)
是一种从土壤细菌中提取的最初用于抗菌的药物。它主要被用于:
1)
抑制免疫系统以降低移植器官的排斥反应
2)局部用药治疗湿疹。动物研究显示它能够产生一种神经保护作用,
其作用要强于当前广泛使用的甲基强的松龙。他克莫司能够抑制神经元和淋巴细胞
(白细胞)
中的钙调磷蛋白磷酸酶。这种抑制作用能够显著降低淋巴细胞的活性,
进而削弱创伤后具有破坏性的免疫作用。
8) Cethrinฎ
根据其发现者 Dr. Lisa McKerracher
(加拿大,
魁北克)
的研究,
Bioaxone Therapeutics
公司已经开始一项前期临床试验来评价
Cethrin 在
48 名急性
SCI 患者中的作用。动物研究显示
SCI 能够刺激产生
Rho,
这种小分子能够抑制神经元的生长与再生,
并启动一种能够导致周围的神经细胞凋亡的生理过程。Cethrin
能够阻断这些有害的作用，保护再生潜力并减少细胞死亡。
Bioaxone
公司的临床试验被用来检验 Cethrin
在不同给药方案下的安全性和药物代谢动力学,
试验并不包括确定总体效果所需要的未治疗对照组。受伤后
7 天内在进行脊髓减压/稳定手术时给药。手术完成后,
将
Cethrin
放在脊髓表面的膜上并用封闭剂保持其位置。Cethrin
会穿透脊膜到达下面的神经组织。
在北美 10
处临床研究中心,
第
1 和
2 组受试者分别由
T2-T12 和
C4-T1
损伤患者组成。所有的受试者都将是在术前 12
小时内分级为 ASIA-A
级 (即完全瘫痪)
完全损伤的患者。受试者将被随访
6
个月。
9)
立普妥
(阿托伐他汀)
曾经被用于降低血脂水平,
立普妥是当今最广泛使用的
--
可能也是最赚钱的――药物之一。有意思的是,
动物实验显示这一广泛使用的药物也许能够保护
SCI 后的一些功能。Dr.
Avtar Singh 和同事
(美国,
南加州)
通过喂服一定剂量的立普妥
(5mg/千克体重)
治疗脊髓挫伤的老鼠
(即模拟大多数人类患者的损伤类型),
损伤后
2、4、6
小时各给药一次,
然后每天一次。与对照组相比,
立普妥治疗组的老鼠的后方肢体获得了相当显著的恢复。治疗的越早,
恢复的功能越多。
立普妥在受伤后帮助保护血
- 脊髓屏障,
这样便能够减少造成二次损伤的炎性分子侵入损伤部位。总体上,
立普妥治疗组的老鼠有更多的残留组织。神经元的退变、髓鞘的降解、神经胶质增生形成的瘢痕
(在损伤区域产生过多致密的神经支持细胞,
即神经胶质细胞的过程)、神经细胞凋亡等现象均较少。和在前面讨论过的 Cethrin 一样,
立普妥能够使抑制再生的小分子
Rho
的表达减少。
TOP
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